建武二年（公元26年），刘秀派大将盖延攻陷刘永的首都睢阳（今河南商丘），刘永走山东境内的湖陵（今山东鲁台东南），但睢阳的百姓迎刘永，刘永再回睢阳，后盖延再围睢阳，城中食尽，建武三年（公元27年），刘永出走，为其部下所杀，永字刘纡继立为梁王。建武五年（公元29年）八月，吴汉拔郯（今山东省郯城），斩刘纡，同年十月，耿翕与张步战于临淄（今山东省临淄），大破，齐地平。

建武四年九月，汉军围李宪于舒（今安徽庐江县南），六年正月，拔舒，获李宪。同年二月，吴汉拔朐（今江苏连云港市西南），获董宪，庞萌，山东悉平。自此，刘永的势力完全肃清。

与此同时，刘秀又遣偏将南征秦丰于颓丘（今湖北宜城北），征延岑于武当（今湖北均县西北），征田戎于津卿（今湖北沙市）。秦丰被俘，延岑、田戎逃亡入蜀，投降公孙述。割据渔阳（今河北密云西南）的彭宠，为其苍头奴所杀，其奴投降刘秀，于是北自幽燕，南至荆襄，皆先后平定。

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东方虽平，但西南与西北还是为众所割据。其中势力最大者为公孙述，次之隗嚣，再次为卢芳。

当时公孙述据于益州之地，即今日四川、贵州和云南的大部分地盘，地势险阻，资源丰富，他北连隗嚣，东结延岑、田戎，称帝建号，以拒刘秀。

其次是隗嚣，当时隗嚣据有安定、陇西、天水、武都四郡，即今甘肃省东南部地区。他南联公孙述，北结卢芳，西通诸羌、匈奴，粮草充足，士马强壮，进可入关陕，退可自保边陲。而且隗嚣也有“素谦恭爱士”的名声，所以“名震西部，闻于山东”

再次是卢芳，卢芳居于晋州、陕北和内蒙一带，有匈奴做后台，而且卢芳造成一套假的谱系，宣言他是武帝曾孙刘文伯，常以此蛊惑群众，应该由他做皇帝。

面对这些割据势力，刘秀最初想以政治方法诱降，并首先解决势力较次的隗嚣。隗嚣之西是据保境河自守的窦融集团，刘秀有意与窦融联合，夹击隗嚣。

窦融曾参与镇压赤眉军，绿林起义，王莽覆灭后，军降更始。窦融见更始新立，关东形势混乱，他家经世仕宦河西，因此求任张掖属国都尉。更始败亡后，被张掖、武威、酒泉、金城、敦煌五郡长吏推为行河西五郡大将军事。窦融居属国，监察五郡，据境自保。他先奉迎隗嚣，后见刘秀拥兵最强，号令严明，有意投降。刘秀知道河西殷富，兵马精壮，又地接陇、蜀，遣使联络，以孤立隗嚣。建武五年（公元29年），窦融归附东汉皇朝，任凉州牧。

窦融归附后，刘秀准备以武力进攻隗嚣，隗嚣称臣于公孙述，公孙述派兵援助隗嚣。建武七年秋，隗嚣步骑三万侵犯安定，至阴槃（今陕西长武县西北），大将冯异率诸将拒之。

建武八年春，来歙从山道袭击略阳城（今甘肃泰安县东北），隗嚣率众围来歙，公孙述派其将李育、田拿助隗嚣，攻略阳，连月不下。

刘秀率领诸将西征，窦融率五郡太守及西羌、小月氏等步骑数万，与大军会于高平第一城（今宁夏固原），共击隗嚣。

刘秀兵分数路上陇，迫使隗嚣大将十三人、属县十六部众十余万投降。

建武九年（公元33年），隗嚣病死，立其子隗纯为王，汉军趁机发动军事进攻，窦融率军配合夹击，十年十月，来歙等大破隗纯于落门（今甘肃甘谷县西）。

得陇望蜀，至此，东汉对割据巴蜀的公孙述形成南北夹击的钳制攻势。刘秀兵分两路攻蜀，一路自北南下入蜀，一路溯长江而上。

建武十一年（公元35年）春，吴汉奉命兵发荆州六万余人，座骑五千匹，与岑彭在荆门（今湖北宜昌附近）会合。岑彭装备战舰数十艘，趁东风狂急，逆流而上，以火攻烧毁了公孙述设防的桥楼，蜀兵大乱，汉军长驱直入，抵达江州（今四川重庆），直指垫江（今四川合川县），破平曲，回收大米数十万担。自北南进的一路，六月，来歙与盖延攻克下辩（今甘肃成县北），在乘胜前进中，来歙被公孙述暗中派遣的刺客刺杀，汉军暂时受阻。

公孙述以全部兵力重点防守广汉（今四川射洪县南）、资中（今四川资阳）一带，岑彭避实就虚，派藏宫率五万大军自涪水而上，分兵回到江州，溯都江而上，星夜行军，直抵武阳（今四川彭山县），使精骑驰至广都（今成都市南），势如暴风骤雨，蜀地骇然。