归附朝廷，还用那玩艺儿干什么？”他亲手给刘超解下了刀。过后，又暗中去掉他的亲信，刘超遂就擒。士英把他当俘虏献给朝廷，将他肢解。当时流寇充斥，士英率兵捍御，多次立功。
十七年(1644)三月，京师失陷，皇上驾崩。南京诸大臣得知这一消息，仓猝之间议立新君。而福王朱由嵩、潞王朱常芳都因避贼到了淮安，依亲疏顺序应当立福王。各大臣们担心福王一立，可能会追怨“妖书”和“梃击”、“移宫”等案，而如果立潞王，则没有后患，而且还可以邀功。暗中做主的，是被废籍礼部侍郎钱谦益，极力支持这一意见的是兵部侍郎吕大器，而右都御史张慎言、詹事姜曰广都同意。前山东按察使佥事雷演祚、礼部员外郎周镳往来游说。当时士英正在庐州、凤阳督师，独认为不可，秘密与操江诚意伯刘孔昭，总兵高杰、刘泽清、黄得功、刘良佐等人勾结，一同致书给参赞机务兵部尚书史可法，说依伦常之序，论亲论贤，莫如福王。史可法主意未定。后来廷臣集中商议，吏科给事中李沾探到马士英的旨意，当面驳斥吕大器。士英也从庐州、凤阳拥兵迎福王到江上，大臣们才不敢说话。福王之得以登基，全仗了士英的支持。
当福王监国时，朝廷公推阁臣，刘孔昭振臂想争得其位，史可法以勋臣没有入阁的先例进行反对。刘孔昭于是争道“：我不行，士英为什么不行？”于是进升士英为东阁大学士兼兵部尚书、都察院右副都御史，与史可法和户部尚书高弘图一同受命，士英仍到凤阳督师。士英非常恼怒，令高杰、刘泽清等人上疏催促史可法到淮安、扬州督师，而士英留下辅政，仍掌兵部，权震内外。不久，论定策之功，加封士英为太子太师，庇荫锦衣卫指挥佥事。九月，评江北历年战绩，加封他为少傅兼太子太师、建极殿大学士，仍如前庇荫儿子一职。十二月，进封他为少师。第二年，进封为太保。当时，中原郡县全部失陷，高杰死于睢州，各镇权都没有统属。左良玉在长江上游拥兵，骄横跋扈有异志。而士英为人贪婪粗鄙没有远略，又引用阮大铖，每天专事报复，揽权逐利，直到灭亡。
当初，史可法、高弘图和姜曰广、张慎言等人都是宿德在位掌权，并将逐渐引用海内有名望之人，而士英却一定要起用阮大铖。有诏书说要广罗人才，但说逆案中人不可轻易讨论。士英令刘孔昭和侯爵汤国祚、伯爵赵之龙等人攻击张慎言而逐走他，推荐阮大铖懂得军事。
当初，阮大铖在南京时，与守备太监韩赞周关系亲密。京师失陷后，显贵的宦官都南奔，阮大铖通过韩赞周都与他们结交上了，他对群阉谈东林党当年之所以倾危贵妃、福王的原因，希望他们对福王提起，借以排挤史可法等人。群阉更极口称赞阮大铖有才华，士英也说阮大铖从山中投书与他，制定谋策，还为他辩白，说他实没有依附大。。魏忠贤，为其策划。于是福王命阮大铖冠带朝见。阮大铖于是献上守江之策，上陈三要、二合、十四隙奏疏，并自述自己孤忠被陷害，痛诋孙慎行、魏大中、左光斗，而且指责魏大中为大逆。于是大学士姜曰广、侍郎吕大器、怀远侯常延龄等人都说阮大铖是逆案巨魁，不可召用。士英为阮大铖上奏辩解，极力攻击姜曰广、吕大器，还拉上宗室朱统翷、建安珠统镂之辈，接连上疏攻击。士英还认为大学士高弘图为御史时曾诋毁东林党，一定会支持他，便说“弘图一定知道臣的为人”高弘图却说先帝钦定逆案一书，不可擅改。士英与他争辩，高弘图遂请罢免。士英心意稍稍受挫，迟疑了一个多月，用安远侯柳祚昌的推荐，发中旨起用阮大铖为兵部添注右侍郎。左都御史刘宗周说“：杀魏大中的是魏阉，阮大铖是其主使。即使他才能果然足以使用，臣担心这种党邪害正之才，终会贻害世道。阮大铖此番进退，实关系江左的兴亡，乞请停罢这一成命。”有圣旨严厉斥责他。不久，阮大铖兼任右佥都御史，巡阅长江防线。不久转为左侍郎。第二年二月进升为本部尚书兼右副都御史，仍巡阅长江防线。
吕大器、姜曰广、刘宗周、高弘图、徐石麒都与士英有矛盾，先后被罢免回家。士英独握大权，内倚宦官田成之辈，外结勋臣刘孔昭、朱国弼、柳祚昌、镇将刘泽清、刘良佐等人，而专听阮大铖之计。他尽起逆案中的杨维垣、虞廷陛、郭如暗、周昌晋、虞大复、徐复阳、陈以瑞、吴孔嘉；已死的人都给赠官和抚恤，而与张捷、唐世济等人比同；像张孙振、袁弘勋、刘光斗都在先朝时得罪，这时又把他们安置在言路，作为爪牙。朝政混乱，贿赂公行。四方警报不断传来，士英身掌中枢大权，一无筹划，每天专以铲除正人引进凶党为务。
当初，举朝以逆案攻击阮大铖，阮大铖非常愤恨。后来见到北都依从为逆的诸臣中有附会清流的人，他便倡言道：“他们攻击逆案，我就造顺案与他们相对。”这是因为李自成的伪国号叫顺。士英随即上疏弹劾从逆的光时亨等人。光时亨属于东林党，所以从重弹劾他。阮大铖又诬陷并逮捕顾杲和左光斗的弟弟光先下狱，弹劾并杀了周镳、雷演祚。当时有个狂僧叫大悲，出语不类，被总督京营戎政赵之龙逮捕，阮大铖想诛杀东林党以及与他素不相合的人，便造十八罗汉、五十三参之名目，写上史可法、高弘图、姜曰广等人的姓名，塞进大悲的袖中，海内有名望之士，无不罗列其中。钱谦益先已上疏歌颂士英，而且还为阮大铖诉冤修好了，但阮大铖恨犹未消，也把他列入，将要究治他的事。狱词诡秘，朝士人人自危。而士英不想造大案，于是判大悲犯妖言之罪斩首而止。
张缙彦以本部之兵首先从贼，贼寇失败后，张缙彦窜回河南，自称要收集义勇收复各城，即被授予原官，总督河北、山西、河南军务，准许相机行事。其他投降贼人的大官，一送入贿赂，即得恢复原官。那些白丁、隶役只要输入重贿，立即可升为大帅。京都百姓为此说道“：职方贱如狗，都督满街走。”刑赏倒乱竟达如此地步。大清兵抵达宿迁、邳州，不久引兵北还。史可法上报朝廷，士英大笑不止，坐中客杨士聪问原因。士英说：“君以为真的有此事吗？此乃是史公妙用。已到了岁末，防河的将吏应该叙功了，耗费的军资也应核算了，此举是特为叙功、核算打下伏笔而已。”侍讲卫胤文兼给事中，监督高杰部队。高杰死，卫胤文窥伺士英旨意，弹劾史可法督师无用。士英即提拔卫胤文为兵部右侍郎，总督高杰营的将士以分史可法之权，史可法更无法施为。
原先，左良玉接到监国所发的诏书，不肯拜，袁继咸勉强他，这才依礼开读诏书。而他嘱咐承天守备何志孔、巡按御史黄澍入朝拜贺，暗中窥伺朝廷动静。黄澍挟左良玉之势，拜见福王时，当面历数士英奸贪不法之事，并且说他曾接受张献忠伪兵部尚书周文江的重贿，为周文江请授为参将，其罪当斩。何志孔也弹劾士英骗上营私等罪。司礼监太监韩赞周将何志孔叱退，士英跪下请求处分。黄澍举笏直击士英之背，说：“愿与奸臣同死。”士英大声号呼，福王摇头，良久不语。韩赞周即抓住何志孔待命。福王因为韩赞周的话，心意颇动，当晚谕告韩赞周，想令士英避位。士英假装称病辞职，而贿赂福王邸的旧阉田成等人，让他们向王爷哭诉道“：皇上没有马公便不能即位，现在逐出马公，天下将会说皇上背恩。而且马公一去，还有谁为皇上着想？”福王默然，即安慰挽留士英。士英也害怕左良玉，请释放何志孔，而命黄澍速回湖广。原执掌锦衣卫的都督刘侨，曾被遣戍，通过周文江贿赂张献忠，接受伪命，被任为锦衣卫指挥使。到左良玉收复蕲州、黄州后，刘侨削发逃走，黄澍追捕他很急。而士英接受刘侨的贿赂，令他攻击黄澍，遂给他恢复原官，削去黄澍的官职。不久以楚府中尉的意见，逮捕黄澍。左良玉令部将群起喧闹，想下南京索要军饷，借此保救黄澍。袁继咸为他上疏代黄澍申理，士英不得已，便免于逮捕，黄澍遂躲在左良玉军中。左良玉与士英由此产生了矛盾。到伪太子一案发生，左良玉遂以此为起兵的借口。
太子来时，认识的人指出他是假的，而都城百姓却哗然说是真的。当时还有一个姓童的，自称是王妃，也被关进监狱。督抚、镇将纷纷上书争论太子和童妃之事。福王急忙出示狱词，向中外人士宣示，人们更加议论纷纷，说是士英等人朋比为奸，想引导王爷灭绝伦理。黄澍在左良玉军中，日夜说太子冤枉，请左良玉出兵清除君王身边的恶人。左良玉也上疏请保全太子，斥责士英等人为奸臣。他又因士英裁减他的军饷，大恨，传檄远近各地，声讨士英之罪。他又上疏说“：自从先帝之变后，士英利用专权，事事为难。逆案是先帝亲手判定，士英却为其翻案。《要典》是先帝亲手焚毁，士英却进行重修。越其杰因贪婪被遣戍边，士英却滥授予他节钺。张孙振因贪污被判绞刑，士英却实然授他京卿。其他如袁弘勋、杨文骢、刘泌、王燧、黄鼎等人，有的行同猪狗，有的罪等叛逆，都被用来当道。自己做首辅，又用心腹阮大铖为添注尚书。