。川将张令、方国安又在岔溪拦击。献忠逃到柯家坪，张令追击败兵，过于深入，被包围，张应元、汪之凤去救援，又击败贼兵。献忠率领一千余骑窜到兴山、归州山中，气势极为窘迫。
当初，左良玉的进兵路线与杨嗣昌的建议不合。献忠派间谍游说左良玉，左良玉于是围而不攻。献忠因此得以和山民交换盐粮米酪，收集散兵，偃旗息鼓，逐步向西逃往白羊山。当时罗汝才和过天星从宁昌窥视大昌、巫山，想渡过长江，但被官兵所阻。献忠到来后，便与他们会合。献忠虽然屡败，这时气势更盛，他立马于江岸上，有不前进的，便加以杀戮。贼人争相死战，官军退走。贼人全部渡过了长江，屯驻在万顷山，归州、巫山大为震动，随后罗汝才、过天星侵犯开县不利，罗汝才向东退走，过天星又越过开县向西走。诸将往来追逐，献忠于是集中全部兵力在土地岭攻打楚兵，副将汪之凤战死。献忠遂攻陷大昌，进而屯驻开县，张令战死，石纉女土司秦良玉也被打败。罗汝才又从东边回来，与献忠转而奔向达州。四川巡抚邵捷春退守涪江。贼人北陷剑州，将要进入汉中。总兵官赵光远、贺人龙守卫阳平、百丈险要之地，贼人不能通过，便转走巴州以西。涪江守军溃散，邵捷春被判死罪。献忠屠戮绵州，越过成都，攻陷泸州，又北渡沱江，攻陷永川，经过汉川、德阳，进入巴州，又从巴州奔向达州，回到开县。
原先，杨嗣昌听说贼人进入四川，便进驻重庆。监军万元吉说“：贼人或许要东向突击，不可不备，宜分中军从间道出潼关，扼住贼人归路。”杨嗣昌不听，拟令诸将全部开赴泸州追击贼人。
十四年(1641)正月，总兵猛如虎、参将刘士杰追到开县的黄陵城，贼人回头交战，官军大败，刘士杰和游击郭开等人都死了。献忠果然东向突击，命令罗汝才抵挡郧阳巡抚袁继咸的部队，自己则率领轻骑，一昼夜飞驰三百里，在途中杀死督师的使者，获取军符，骗开襄阳城。献忠将襄王朱翊铭绑到堂下，给他劝酒说“：我想借王爷的头，使杨嗣昌因失陷藩王而被诛，王爷您就努力喝了这杯酒吧。”遂杀襄王，并杀郧襄道张克俭、推官邝曰广，重新得到原来丢失的妻妾。献忠又离开襄阳，攻陷樊城、当阳、郏县。与罗汝才合兵，进入光州，残害商城、罗山、息县、信阳、固始。分军侵犯茶山、应城，攻陷随州。他伪举左良玉旗帜，进入泌阳。再攻应山，不克，便撤走。攻打郧阳，守将王光恩奋力抗战，才撤兵而去。献忠又攻拔郧西，群贼依附于他的以万计，遂东向攻取城邑。
献忠自从玛瑙山之败后，心里很害怕左良玉，这时屡战屡胜，便产生了骄傲情绪。秋八月，左良玉在信阳追击献忠，将他打得大败，贼人有数万投降。献忠大腿受伤，乘夜东奔，左良玉紧追不舍。正赶上下大雨，江水泛滥，道路隔绝，官军无法前进，献忠这才走免。后来，他又从商城复出，将要指向英山，又被副将王允成击败，部众途中溃散将尽，只有数十骑随从。当时罗汝才已先与李自成会合，献忠遂投奔李自成，李自成把他当部曲对待，他不从。李自成想杀他，罗汝才劝谏道“：留着他去扰乱汉水以南，可以分官军兵力。”于是偷偷给献忠五百骑兵，让他逃走，他在路上纠集土贼一斗谷、瓦罐子等人，部众又壮大起来，但还假装拥戴李自成。原先，贼营中革里眼、左金王二贺攻陷含山、巢湖、潜山等县，想西向与献忠会合，因被湖广兵阻拦而不能到达。到开封被围困，督师丁启睿和左良玉都前往救援。献忠便乘虚攻陷亳州，进入英山、霍山一带山中，与革、左二贺相见，大家都非常高兴。
第二年联合进攻，攻陷舒城、六安，抢掠百姓来扩充武装。攻陷庐州，知府郑履祥死。攻陷无为、庐江，在巢湖训练水师。太监卢九德用总兵官黄得功、刘良佐的部队与贼人在夹山交战，吃了败仗，江南大为震动。凤阳总督高斗光、安庆巡抚郑二阳被逮捕治罪，诏令起用马士英代替高斗光。这年秋天，黄得功、刘良佐在潜山大破贼兵，献忠的心腹妇童全部逃到蕲水，革、左二贺北上投靠李自成。不久，献忠又袭击攻下太湖。正好左良玉为躲避李自成而东下，将湖广兵全部撤出带走。献忠得知后，又袭击攻下黄梅。
十六年(1643)春，献忠接连攻陷广济、蕲州、蕲水，进入黄州。黄州百姓全部逃出，献忠于是驱赶妇女铲除城墙，随后又将她们杀死，填进壕沟。麻城人汤志，是大姓的家奴，他杀死六十名书生，将城池献给贼人。献忠改麻城为州。他又西进攻陷汉阳，全军从鸭蛋洲渡江，攻陷武昌，抓住楚王朱华奎，将他放进竹笼，沉入江中，尽杀楚王宗室。将男子二十岁以下、十五岁以上录用为兵，其余的全部杀掉。从鹦鹉洲到道士氵伏，浮尸布满江面，一个月后人油厚达一寸，鱼鳖都不能吃。献忠遂僭号称王，改武昌为天授府，江夏为上江县。占住楚王府第，铸造西王宝印，伪设尚书、总督、巡抚等官，开科取士。因兴国州柯、陈两姓土官悍勇，便招降他们。在黄鹤楼题诗。下令将楚王府的金银发放，赈济饥民。蕲州、黄州等二十一个州县全都归附。
当时李自成在襄阳，听说后既忌恨又愤怒，传书去责备他。左良玉部队又西上，伪官吏多被擒杀。献忠害怕了，便带领部下全部奔往岳州、长沙。于是监军道王王质、沔阳知州章旷、武昌生员程天一、白云寨长易道三都起兵讨贼。蕲州、黄州、汉阳三府全都反正。献忠遂攻陷咸宁、蒲圻，逼近岳州。沅州巡抚李乾德、总兵孙希贵等人据守城陵矶抗战，三战三捷，消灭了贼人前部。献忠大怒，分百路并进，李乾德等人坚持不住，都退走了，岳州失陷。献忠想渡过洞庭湖，先卜问神灵，不吉，便将占卜用的王交丢到地上，破口大骂。将渡时，狂风大作，献忠大怒，将一千艘巨船连起来，载上妇女，点火焚烧，水面上照得如同白昼。献忠转而用骑兵逼近长沙，巡按刘熙祚奉吉王、惠王逃到衡州，总兵尹先民投降，长沙失陷。不久贼人攻破衡州，吉王、惠王、桂王都逃到永州。于是拆掉桂王府的木材，运到长沙，建伪宫殿，而献忠自己则往永州追击三王。刘熙祚命中军护送三王到广西，自己亲自入永州城死守，后来城陷被杀。献忠又攻陷宝庆、常德，掘开原督师杨嗣昌的祖坟，击斩尸体，竟还见到血迹。又攻打道州，守备沈至绪战死，他的女儿再战，夺回父亲遗体，城池获得保全。献忠遂东犯江西，攻陷吉安、袁州、建昌、抚州、永新、安福、万载、南丰等府县。广东大为震动，南雄、韶关所属城池的居民全部外逃。贼中有人献计攻取吴、越，献忠惧怕左良玉在，不听，决定进入四川。
十七年(1644)春攻陷夔州，到达万县，江水暴涨，便留屯三个月。随后，攻破涪州，击败守道刘麟长、总兵曾英的部队。进而攻陷佛图关，攻破重庆，瑞王朱常浩遇害。这一天，晴空无云，却有雷声，贼人有的受到震惊，献忠大怒，引发大炮与天较量。遂进军攻陷成都，蜀王朱至澍率领王妃、夫人以下投井自杀，巡抚龙文光被杀。这时我大清兵已经平定京师，李自成逃回西安。南京诸臣尊立福王，命令原大学士王应熊总督四川、湖广军事，但因兵力弱，不能讨贼。献忠遂僭号大西国王，改元大顺。冬十一月，献忠登上伪位，以蜀王府为王宫，改成都为西京。用汪兆麟为左丞相，严锡命为右丞相。设六部五军都督府等官，用王国麟、江鼎镇、龚完敬等人为尚书。养子孙可望、艾能奇、刘文秀、李定国等都为将军，赐姓张氏，派他们分巡各府州县，所到之处全部攻了下来。保宁、顺庆先已经投降了李自成，并设置了官吏，献忠全部将他们赶走。李自成发兵来攻，攻不下，献忠遂占有了整个四川。只有遵义一府和黎州土司马金坚坚守不下。